Un modelo en 3D desvela un causante de la progeria
Un estudio en «Stem Cell Reports» revela un papel único de las células que recubren los vasos sanguíneos en la progeria, una enfermedad rara que causa envejecimiento acelerado
Un equipo de la Universidad de Duke (EE.UU.) ha desarrollado el modelo de enfermedad más avanzado de vasos sanguíneos hasta la fecha y lo ha utilizado para descubrir un papel único del endotelio en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford . La progeria es una enfermedad genética devastadora y extremadamente rara que causa síntomas parecidos al envejecimiento acelerado en los niños.
El modelo que se presenta hoy en la revista «Stem Cell Reports» es el primero que desarrolla tanto el músculo liso como el revestimiento interno , o endotelio, capas de vasos sanguíneos de células madre derivadas de la propia piel de los pacientes. El modelo revela que el endotelio responde de manera diferente al estrés en progeria que cuando está sano.
El estudio muestra que un endotelio enfermo , y nada más, es suficiente para producir síntomas de progeria, y también sugiere una nueva vía de análisis de los vasos sanguíneos en modelos 3D dinámicos para comprender y probar mejor los tratamientos para enfermedades graves.
Hemos descubierto que es necesario trabajar dinámicamente en tres dimensiones para ver los efectos completos de la enfermedad
«El endotelio expresa la proteína tóxica que causa los síntomas de la progeria, pero lo hace a niveles mucho más bajos que la capa externa de vasos sanguíneos hechos de músculo liso», asegura Nadia Abutaleb, autor del artículo. «Por ello, todo el campo se ha centrado en el músculo liso , y los pocos que han visto el endotelio lo han visto principalmente en un cultivo 2D estático . Ahora hemos descubierto que es necesario trabajar dinámicamente en tres dimensiones para ver los efectos completos de la enfermedad».
La progeria es una enfermedad genética no hereditaria causada por una mutación aleatoria de un solo punto en el genoma . Es tan rara y tan mortal que únicamente hay alrededor de 250 personas vivas con progeria en todo el mundo.
Se desencadena por un defecto en una proteína llamada progerina que hace que se acumule fuera del núcleo de una célula en lugar de convertirse en parte del sistema de soporte estructural nuclear . Esto hace que el núcleo adopte una forma anormal e inhibe su capacidad de división. Los síntomas se parecen mucho al envejecimiento acelerado y los pacientes afectados generalmente fallecen a consecuencia de enfermedades cardíacas provocadas por vasos sanguíneos debilitados antes de los 15 años.
«La progeria no se considera hereditaria, porque nadie vive lo suficiente como para transmitirla», afirma George Truskey. «Debido a que es tan rara, es difícil obtener suficientes pacientes para los ensayos clínicos. Esperamos que nuestra plataforma brinde una forma alternativa de probar los numerosos compuestos en fase de investigación».
Los vasos sanguíneos son difíciles de simular porque sus paredes tienen múltiples capas de células. El endotelio es el revestimiento más interno de todos los vasos sanguíneos que interactúa con la sangre circulante. Los medios están hechos principalmente de células musculares lisas que ayudan a controlar el flujo y la presión de la sangre.
En 2017, el laboratorio Truskey diseñó la primera plataforma 3D para analizar los vasos sanguíneos cultivados a partir de células de la piel tomadas de pacientes con progeria. Los vasos sanguíneos exhibieron muchos de los síntomas observados en personas con la enfermedad y respondieron de manera similar a los productos farmacéuticos.
Uno de los principales hallazgos es que el endotelio progeria responde a las tensiones de flujo y bloqueo de manera diferente que el endotelio sano
«Si bien las células del músculo liso en nuestro estudio anterior fueron creadas usando células de pacientes con progeria, las células endoteliales no lo fueron -explica Abutaleb-. Sospechábamos que las células endoteliales podrían ser responsables de algunos de los síntomas persistentes en el estudio original, por lo que comenzamos a trabajar para desarrollar vasos sanguíneos con células endoteliales y de músculo liso derivadas del mismo paciente».
Al cultivar con éxito células endoteliales derivadas de pacientes con progeria, los investigadores pudieron fabricar un modelo más completo de la enfermedad . También probaron la contribución única del endotelio a los síntomas de la enfermedad al mezclar el endotelio deteriorado con un músculo liso sano.
Así descubrieron que un endotelio enfermo solo era suficiente para producir muchos de los síntomas de la progeria, pero que estos resultados solo aparecían cuando las células se analizaban en condiciones dinámicas. «Uno de los principales hallazgos es que el endotelio progeria responde a las tensiones de flujo y bloqueo de manera diferente que el endotelio sano», destaca Abutaleb.
Gracias a este modelo avanzado, el equipo está investigando ahora cómo los medicamentos nuevos y actuales para la progeria afectan los vasos sanguíneos de un paciente.
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