El hallazgo de cómo se replica el virus de la hepatitis A facilita el diseño del primer fármaco
Un compuesto oral RG7834 es capaz de detener la replicación en un paso clave, lo que hace imposible que el virus infecte las células del hígado
El ciclo de replicación viral es crucial para que un virus se propague dentro del cuerpo y cause enfermedades. Centrándose en ese ciclo en el virus de la hepatitis A (VHA), científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (EE.UU.) descubrieron que la replicación requiere interacciones específicas entre la proteína humana ZCCHC14 y un grupo de enzimas llamadas TENT4 poli(A) polimerasas.
También han visto que el compuesto oral RG7834 detuvo la replicación en un paso clave, lo que hizo imposible que el virus infectara las células del hígado.
Estos hallazgos, publicados en la revista « Proceedings of the National Academy of Sciences », son los primeros en presentar un tratamiento farmacológico eficaz contra el VHA en un modelo animal de la enfermedad.
«Nuestra investigación demuestra que dirigirse a este complejo proteico con una molécula administrada por vía oral detiene la replicación viral y revierte la inflamación del hígado en un modelo de ratón con hepatitis A , proporcionando una prueba de principio para la terapia antiviral y los medios para detener la propagación de la hepatitis A en brotes», asegura el autor principal Stanley M. Lemon.
Lemon, quien en las décadas de 1970 y 1980 formó parte de un equipo de investigación del Centro Médico del Ejército Walter Reed que desarrolló la primera vacuna inactivada contra el VHA administrada a humanos, señala que la investigación sobre el VHA disminuyó después de que la vacuna estuvo ampliamente disponible a mediados de la década de 1990.
Los brotes de hepatitis A han ido en aumento desde 2016, a pesar de que la vacuna contra el VHA es muy eficaz
Los casos se desplomaron en la década de 2000 cuando las tasas de vacunación se dispararon. Los investigadores dirigieron su atención a los virus de la hepatitis B y C, los cuales son muy diferentes del VHA y causan enfermedades crónicas.
Sin embargo, los brotes de hepatitis A han ido en aumento desde 2016, a pesar de que la vacuna contra el VHA es muy eficaz.
En 2013, Lemon y sus colegas descubrieron que el virus de la hepatitis A cambia drásticamente dentro del hígado humano. El virus secuestra fragmentos de la membrana celular a medida que sale de las células del hígado, ocultándose de los anticuerpos que, de otro modo, habrían puesto en cuarentena al virus antes de que se propague ampliamente por el torrente sanguíneo. Este trabajo se publicó en « Nature » y proporcionó información sobre cuánto aún tenían que aprender los investigadores sobre este virus que se descubrió hace 50 años y probablemente ha causado enfermedades que se remontan a la antigüedad.
Hace unos años, los investigadores descubrieron que el virus de la hepatitis B requería TENT4A/B para su replicación. Mientras tanto, el laboratorio de Lemon dirigió experimentos para buscar proteínas humanas que el VHA necesita para replicarse y encontraron ZCCHC14, una proteína particular que interactúa con el zinc y se une al ARN.
«Este fue el punto de inflexión para este estudio actual -reconoce Lemon-. Encontramos que ZCCHC14 se une a cierta parte del ARN del VHA, la molécula que contiene la información genética del virus. Y como resultado de esa unión, el virus puede reclutar TENT4 de la célula humana».
Aunque este compuesto está muy lejos del uso humano,señala el camino hacia una forma efectiva de tratar una enfermedad para la que no tenemos ningún tratamiento
En la biología humana normal, TENT4 es parte de un proceso de modificación de ARN durante el crecimiento celular. Esencialmente, VHA secuestra TENT4 y lo usa para replicar su propio genoma.
Este trabajo sugirió que detener el reclutamiento de TENT4 podría detener la replicación viral y limitar la enfermedad. El laboratorio de Lemon probó el compuesto RG7834, que previamente había demostrado bloquear activamente el virus de la hepatitis B al atacar a TENT4.
Aunque este compuesto está muy lejos del uso humano, apunta Lemon, «señala el camino hacia una forma efectiva de tratar una enfermedad para la que no tenemos ningún tratamiento».
La empresa farmacéutica Hoffmann-La Roche desarrolló RG7834 para su uso contra las infecciones crónicas por hepatitis B y lo probó en humanos en un ensayo de fase 1, pero los estudios en animales sugirieron que puede ser demasiado tóxico para su uso durante largos períodos de tiempo.
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